Figure 1: Structure prédictive de la protéine CFTR, díaprès Riordan et al. 1989 - Pascale Fanen.
I- Historique
Mucoviscidose et CFTR Version courte
II- Epidémiologie
III- Clinique
IV- Diagnostic biologique
V- Le gène CFTR et ses mutations
I- Historique
La description de la mucoviscidose en tant qu'affection autonome date
de la fin des années 30.
En 1936, Fanconi identifie l'association "fibrose kystique congénitale
du pancréas et bronchectasies" et, en 1938, Andersen donne la
description anatomo-pathologique complète de la mucoviscidose.
En 1953, Di Sant'Agnese met en évidence un excès de chlorure de
sodium dans la sueur des enfants atteints de mucoviscidose. Cette
découverte conduira, peu après, à la mise au point du
"test de la sueur", seul test de diagnostic positif de la maladie actuellement
disponible.
Dans les années 80, l'anomalie du transport de sels fut
précisée par Quinton (Quinton 1983) qui décrivit le
défaut de perméabilité aux ions chlorure
(Cl-) affectant les cellules épithéliales
des glandes sudoripares, et par Knowles (Knowles 1983) qui observa le
même phénomène au niveau de l'épithélium
respiratoire.
II- Epidémiologie
La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies
héréditaires autosomiques récessives graves dans les
populations d'origine européenne, touchant en moyenne un
nouveau-né sur 2500 (= q2), ce qui permet d'évaluer
à un sur 25 (= 2pq) le nombre d'individus transmetteurs. Cependant la
fréquence de l'affection varie selon l'origine géographique et
ethnique des patients. En France, il y a plus de deux millions de personnes
porteuses. En Europe, selon les régions, un enfant pour 1800 à
3500 naissances vivantes est atteint.
En France, environ 250 nouveaux cas sont pris en charge chaque année.
Ceci permet d'évaluer entre 4000 et 6000 le nombre actuel des sujets
atteints dans notre pays.
III- Clinique
La présentation clinique de la mucoviscidose est très
polymorphe tant entre les différentes familles qu'au sein d'une
même famille. Chez la plupart des patients le diagnostic est posé
avant l'adolescence, mais quelques uns restent asymptomatiques jusqu'à
l'âge adulte. Cliniquement et biologiquement, il n'est pas possible de
distinguer les hétérozygotes des sujets non porteurs
d'allèle muté (allèle CF).
Les circonstances de découverte de la maladie sont variables selon l'âge. Elle est parfois révélée dès la naissance par un iléus méconial (occlusion intestinale due à un méconium anormalement épais) rencontré chez 10% des nouveaux-nés atteints. Plus tard la symptomatologie peut être plus riche touchant les deux pôles, respiratoire et digestif, et associant des infections respiratoires à répétition avec des signes en rapport avec une malabsorption.
L'atteinte respiratoire prédomine. Elle est liée à une obstruction des bronchioles par un mucus épais et visqueux propice à la croissance des micro-organismes. Ceci explique en partie les infections répétées à germes opportunistes, d'abord Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae puis Pseudomonas aeruginosa, bactérie naturellement résistante à de nombreux antibiotiques et qui devient peu à peu l'unique agent pathogène des voies respiratoires.
L'atteinte digestive avec insuffisance pancréatique exocrine (défaut de production des enzymes) est notée chez 85% des patients, conséquence de l'obstruction des canaux excréteurs et à l'origine d'une maldigestion lipidoprotidique et d'une malabsorption. L'état de la fonction pancréatique exocrine, déficiente (PI ou pancreatic insufficiency) ou conservée (PS ou pancreatic sufficiency), permet d'apprécier la gravité du phénotype des patients : phénotype grave dans le premier cas ou modéré dans le second (Kerem 1990).
Les anomalies des glandes sudoripares conduisent à un excès de chlorure de sodium dans la sueur, cette perte de sel pouvant être responsable de déshydratation aiguë en cas d'exposition à la chaleur.
D'autres organes peuvent être touchés en particulier l'appareil
génital et le foie.
98% des hommes atteints sont stériles en raison d'une azoospermie
obstructive par agénésie des canaux déférents,
tandis que 80% des femmes atteintes sont fertiles. La stérilité
féminine s'explique par une anomalie du mucus cervical que
l'insémination endo-utérine permet de pallier.
L'atteinte hépatique se résume dans 30% des cas à une hépatomégalie et dans 9% des cas à une insuffisance hépatique. Cette atteinte est liée à l'obstruction des voies biliaires intra-hépatiques ou extra-hépatiques par compression au niveau du pancréas. Dans 2 à 5% des cas ces lésions conduisent à une cirrhose biliaire dans des délais variables.
En l'absence de traitement, la médiane de survie est de 3 à 5
ans. Il n'existe toujours pas de traitement efficace de la mucoviscidose mais
la précocité du diagnostic ainsi que l'efficacité de
l'antibiothérapie et de la kinésithérapie permettent
d'augmenter l'espérance de vie des malades, qui est actuellement de 25
à 30 ans en moyenne. Les traitements actuels sont symptomatiques :
kinésithérapie respiratoire, antibiothérapie,
nébulisation de bronchodilatateurs et mucolytiques, administration
d'inhibiteurs de protéases pour les manifestations pulmonaires et apport
d'enzymes pancréatiques de substitution et de vitamines pour pallier
à l'insuffisance pancréatique. Le recours à une
transplantation coeur-poumon voire triple coeur-poumons-foie n'a eu lieu que
dans les atteintes très évoluées mais les résultats
sont encourageants, le problème majeur restant le nombre insuffisant
d'organes disponibles. Parmi les voies thérapeutiques d'avenir, la
thérapie génique de la mucoviscidose, stratégie
fondée sur l'apport aux cellules épithéliales
respiratoires des patients de séquences géniques assurant
l'expression du gène CFTR sauvage, rencontre
de nombreux obstacles : i) expression du transgène à des
niveaux beaucoup plus faibles que dans les modèles in vitro et
in vivo ; ii) expression transitoire ; iii)
réadministration impossible ; iv) aucune amélioration ni
des symptômes relatif à l'infection, l'inflammation et
l'obstruction des voies aériennes, ni de la fonction respiratoire,
cependant près de 20 essais cliniques de thérapie génique
de la mucoviscidose ont été entrepris à ce jour. D'autres
stratégies prometteuses sont actuellement à l'étude avec
pour objectif de compenser le déficit de production et/ou de fonction de
la protéine CFTR intervenant selon le type de mutation du gène.
IV- Diagnostic biologique
Le diagnostic positif de la mucoviscidose repose sur le test de la
sueur. C'est encore aujourd'hui l'examen le plus fiable pour dépister la
maladie. Les techniques utilisées actuellement sont simples mais le
facteur limitant est la quantité de sueur recueillie qui peut être
insuffisante chez le nourrisson de moins de deux mois, le risque d'erreur
pouvant alors atteindre 30%. Les valeurs de ce test peuvent varier en fonction
des laboratoires ; un taux sudoral de chlorures inférieur à 40
mmoles/l est généralement considéré comme normal.
Pour des taux compris entre 40 et 60 mmoles/l, l'interprétation est
douteuse et il faut recommencer le test. Le diagnostic est positif lorsque des
taux supérieurs à 60 mmoles/l sont retrouvés sur plusieurs
examens successifs. Il existe cependant d'autres tests, utilisés en
particulier chez le nouveau-né, et pouvant orienter le clinicien. Le
plus ancien, le BM test (dosage de l'albumine dans le méconium) est peu
fiable et tend à être abandonné. Le dosage de la trypsine
immunoréactive dans le plasma est de bonne valeur en cas de suspicion
diagnostique chez le nouveau-né. L'hypertrypsinémie n'est
cependant pas pathognomonique de la mucoviscidose ; il existe en effet des
hypertrypsinémies néonatales transitoires (associées
à une hypoxie ou à une souffrance foetale) ou persistantes
(associées aux trisomies 13, 18 ou 21, aux insuffisances rénales,
aux pathologies pancréatiques, hépatiques ou intestinales) ;
aussi, en cas de positivité, et notamment en l'absence d'autre
pathologie associée, seul le test de la sueur permet de trancher.
Une autre technique consiste à mesurer la différence de potentiel transépithélial (DDPTE) qui existe entre la peau et la muqueuse nasale. Cette valeur est significativement augmentée en cas de mucoviscidose. Cette technique a été mise au point par Knowles (Knowles 1981), puis modifiée et simplifiée par Alton (Alton 1987; Alton 1990). Son intérêt concerne essentiellement trois types de situations :
V- Le gène CFTR et ses mutations
V-1. introduction
La nature biochimique du défaut à l'origine de la
mucoviscidose est restée longtemps inconnue, ce qui a exclu toute
possibilité d'isoler le gène responsable par l'approche
génétique classique et a contraint les chercheurs à
employer les outils de la "génétique inverse" (ou clonage
positionnel).
En 1985, le locus CF fut localisé sur le bras long du chromosome 7 grâce à la découverte d'une liaison avec un site polymorphe exploré par une sonde anonyme située sur ce chromosome.
En 1989, le gène impliqué dans la mucoviscidose a été isolé (Kerem 1989; Riordan 1989; Rommens 1989). Ce gène, dont l'analyse génétique a démontré la responsabilité dans la pathologie, contient 27 exons s'étendant sur 250 kb du chromosome 7 (7q31) et code un ARNm de 6,5kb.
V-2. La mutation DF508
La mutation la plus fréquente, une délétion de trois
nucléotides aboutissant à l'élimination de la
phénylalanine en position 508 (DF508) rend compte de 70% des
allèles CF. La description de cette mutation qui n'a jamais
été retrouvée à l'état homozygote chez des
sujets sains a été un argument clé d'authentification du
gène isolé.
Une étude collaborative européenne (EWGCFG 1990) portant sur
4871 chromosomes CF et 3539 chromosomes normaux a montré la grande
hétérogénéité de répartition de cette
anomalie. Il existe un gradient nord-ouest/sud-est avec, par exemple 88% de
DF508 au Danemark et 50% en Italie. Dans la population
française, la principale mutation (DF508) représente
approximativement 65-70% des chromosomes CF, avec de fortes variations
régionales allant de 64% en Languedoc-Roussillon à 81% en
Bretagne occidentale. Cette fréquence élevée
suggère l'existence possible, dans les populations
nord-européennes, d'un mécanisme de sélection des
hétérozygotes et d'un important effet fondateur. L'analyse de
marqueurs intra-géniques associés à DF508
suggère qu'un seul événement mutationnel est survenu dans
le passé (Morral 1994). Pour expliquer la dispersion de la mutation dans
les populations européennes, l'hypothèse d'un avantage
sélectif des hétérozygotes a été
avancée. Les hétérozygotes seraient protégés
contre la déperdition hydrique et saline au cours des diarrhées
dues à des entérotoxines d'Escherichia coli et du
Vibrio cholerae, par exemple (Baxter 1988). Ces souches ont en commun la
production de toxines qui augmentent la concentration d'AMPc ou de GMPc dans
les entérocytes et entrainent une augmentation de la
sécrétion de chlorure. Si on admet que les
hétérozygotes ont 50% d'activité de la protéine
CFTR, leur sécrétion de chlorure en réponse aux toxines
bactériennes sera moins élevée que celle des sujets non
transmetteurs : la déperdition hydrique sera donc moins importante et la
survie prolongée. Pier et al. ont suggéré
récemment que la 1ère boucle extracellulaire de CFTR est
nécessaire à l'internalisation de S. typhi dans les
cellules épithéliales intestinales (Pier et al., 1998). La
protéine DF508, associée à une diminution de l'expression
de CFTR à la surface des épithélium, diminuerait
l'entrée du pathogène dans l'épithélium intestinal
assurant une protection vis à vis de l'infection.
V-3. Spectre des mutations du gène CFTR
Depuis la découverte du gène CFTR
, de nombreux laboratoires tentent de caractériser les
diverses mutations responsables de la mucoviscidose. Ils se sont
regroupés au sein d'un réseau d'échange d'informations,
créé à l'initiative des découvreurs du gène,
le "Consortium International d'Analyse Génétique de la
Mucoviscidose" (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Cette structure
a permis d'établir rapidement le spectre des mutations
rencontrées dans les différentes populations
étudiées dans le monde.
Paradoxalement, alors que les résultats des études génétiques effectuées avant la découverte du gène avaient fait postuler l'existence d'un petit nombre de mutations, celles-ci s'avèrent très nombreuses. Plus de 900 mutations ont été décrites depuis le clonage du gène dont quatre, excepté DF508, sont représentées à plus de 2%. Toutes les autres mutations sont rares, voire détectées seulement dans une famille. La fréquence de certaines mutations peut varier énormément d'un groupe géographique à l'autre. Ainsi la mutation non-sens W1282X touche 48% des allèles CF chez les Juifs ashkénazes et seulement 2% des allèles CF totaux (Kerem 1995). De même, la fréquence de la mutation G551D représente environ 5% des allèles dans les populations d'origine celte (Irlande, Écosse, Bretagne) (Hamosh 1992).
La majorité des défauts moléculaires du gène CFTR sont des mutations ponctuelles réparties comme suit : 42% de mutations faux-sens, 24% de microinsertions et microdélétions entrainant un décalage de la phase de lecture, 16% de mutations non-sens, 16% de mutations d'épissage et 2% de délétion d'un acide aminé. Quelques grandes délétions sont également reportées.
Une des particularités du gène CFTR
est l'existence de transcrits délétés d'un ou de plusieurs
exons chez des sujets normaux. Ces transcrits sont dus à des anomalies
conduisant à un épissage alternatif dont le plus
étudié et le plus fréquent est le transcrit
délété de l'exon 9 (9-). La présence ou l'absence
de cet exon est corrélé avec un "polymorphisme" de
séquence de l'intron 8 situé près du site accepteur
d'épissage. Cette séquence polypyrimidique est constituée
de 5, 7 ou 9 thymidines (5T, 7T ou 9T). Si la présence de 7T ou de 9T
permet d'assurer un épissage normal à 90%, la présence de
5T ne permet de produire que 10 à 40% d'ARNm normal, les 60 à 90%
d'ARNm 9- ne donnant pas de protéine CFTR fonctionnelle (Chu 1991; Chu
1992; Chu 1993).
V-4. Corrélations génotype-phénotype
Environ la moitié des patients atteints de la mucoviscidose sont
homozygotes pour la mutation DF508. A l'état homozygote, DF508 est
associée à la forme classique de la maladie avec une augmentation
des électrolytes dans la sueur, une insuffisance pancréatique et
une atteinte obstructive des poumons le plus souvent sévère.
Comparer la présentation clinique des patients homozygotes DF508 avec
des patients de génotypes différents permet d'évaluer les
conséquences phénotypiques de ces autres mutations. Etant
donné la fréquence élevée de DF508 (66 %), 40 % des
patients sont hétérozygotes composites avec DF508 sur un
allèle et une autre mutation du gène CFTR
sur l'autre chromosome.
D'une manière générale, la fonction pulmonaire,
l'âge de début de la maladie et le taux de chlore sudoral sont
difficilement corrélés à un génotype particulier.
D'autre part, la gravité et la variété des symptômes
observés au sein d'une même fratrie laissent prévoir que le
génotype seul, au niveau du gène CFTR ,
ne pourrait expliquer totalement le phénotype (Zielenski 2000), hormis
pour l'état de la fonction pancréatique exocrine qui est
identique chez tous les membres atteints d'une même famille (Corey 1989).
Seule la mutation A455E a été fortement associée à l'état de la fonction pulmonaire. Aux Pays-Bas, la mutation A455E est relativement fréquente. L'analyse de 33 patients hétérozygotes composites DF508 / A455E a révélé des tests de la fonction pulmonaire améliorés et un taux de colonisation par P. aeruginosa réduits par rapport aux homozygotes DF508 issus de la même population (Gan 1995). Ces résultats suggèrent que la mutation A455E produit une atteinte pulmonaire moins sévère que DF508 chez les patients aux Pays-Bas. Une étude similaire sur 9 malades canadiens hétérozygotes composites DF508 / A455E a révélé une fonction pulmonaire moins atteinte que celle de 5 homozygotes DF508 issus de la même population (De Braekeleer 1997). Ces études indiquent que A455E produit une atteinte pulmonaire modérée et que A455E a un effet dominant sur les allèles sévères comme DF508.
Concernant la fonction pancréatique, une étude canadienne montre
que les patients portant une ou deux mutations faux-sens telles que R117H,
R334W, R347P, A455E ou P574H ont une fonction pancréatique exocrine
conservée (PS ou pancreatic sufficiency), alors que ceux qui
portent deux allèles de mutations d'épissage, non-sens ou
décalant la phase de lecture et de quelques mutations faux-sens sont
toujours insuffisants pancréatiques (PI ou pancreatic
insufficiency) (Kristidis 1992). Les mutations associées à
une fonction pancréatique normale sont considérées
modérées alors que celles associées à une
insuffisance pancréatique sont considérées
sévères. Ainsi, les patients ayant une mutation PI sur un
allèle et une mutation PS sur l'autre allèle ont un
phénotype PS. Avec une mutation PS, l'activité de la
protéine CFTR est suffisante pour conférer une fonction
pancréatique. Cependant, une étude multicentrique a montré
que sur 396 homozygotes DF508, 10 conservaient une fonction pancréatique
(Consortium, 1993).
Ce type d'analyse est compliqué par plusieurs phénomènes.
L'effet d'une mutation peut être modulé par une deuxième
mutation héritée en cis sur le même allèle.
Deux cas ont été décrits : d'une part le polymorphisme de
la séquence polypyrimidique de l'intron 8, et d'autre part, des
associations sur un même allèle de deux substitutions
nucléotidiques.
L'équipe de Tümmler à Hanovre a décrit un patient
porteur d'un génotype avec un allèle complexe : R553X /
DF508-R553Q (Dork 1991). Ce patient présente une insuffisance
pancréatique associée à une atteinte pulmonaire typique
mais un test de la sueur anormalement bas comparé à ceux de 9
patients R553X / DF508, suggérant que la mutation R553Q pourrait moduler
l'effet de DF508. Cette hypothèse a été en partie
validée in vitro (Teem 1993). Cette même équipe a
également décrit deux patients non apparentés porteurs du
génotype suivant : DF508 / S1251N-F508C. Ils proposent que le
polymorphisme F508C pourrait aggraver l'effet de S1251N (Kalin 1992).
Le polymorphisme de la séquence polypyrimidique de l'intron 8 module la
pénétrance de la mutation faux-sens R117H de l'exon 4. Cette
mutation a été associée à un phénotype
modéré (PS) (Kristidis 1992), mais aussi à une absence
bilatérale congénitale des canaux déférents (ABCD)
(Rigot 1991). Cette anomalie qui s'observe chez la quasi-totalité des
patients CF, est dans ce cas isolée, en absence de tout autre
symptôme de mucoviscidose chez des hommes infertiles. En 1993,
l'équipe de Cutting a démontré l'importance du
polymorphisme de l'intron 8 dans la modulation du phénotype d'un patient
(Kiesewetter 1993). En effet, selon que la mutation R117H est liée en
cis avec l'allèle 5T ou 7T, le même génotype R117H /
DF508, est associée soit à une mucoviscidose
modérée, soit à une ABCD et peut, à
l'extrême, n'avoir aucune conséquence phénotypique.
VI- La protéine CFTR et ses fonctions
VI-1. Structure de la protéine CFTR
La séquence protéique déduite à partir du
gène CFTR correspond à une
protéine composée de 1480 acides aminés. L'analyse de sa
séquence primaire a permis de reconstituer la structure tertiaire
probable de la protéine CFTR d'après le profil hydropathique de
ses acides aminés (Riordan 1989). Elle contient deux motifs
répétés constitués chacun d'un domaine hydrophobe
transmembranaire (TMD) contenant six hélices a et d'une importante
région hydrophile contenant des séquences susceptibles de lier
l'ATP (NBF ou Nucleotide Binding fold). Ces deux motifs sont
reliés par un domaine cytoplasmique (domaine R) codé par l'exon
13, contenant de nombreux résidus chargés et la majorité
des sites potentiels de phosphorylation (substrats probables des
protéines kinases A et/ou C) (figure 1). Une homologie de
séquence primaire existe entre la protéine CFTR et les membres
d'une famille de protéines membranaires, la famille des transporteurs
ABC (ATP-binding cassette). De nombreux membres de la famille des
protéines ABC transportent activement des substrats au travers des
membranes cellulaires, l'hydrolyse de l'ATP fournissant de l'énergie
à ce transport.
Figure 1: Structure prédictive de la protéine CFTR, díaprès Riordan et al. 1989 - Pascale Fanen.
VI-2. Fonction canal Cl-
Les premières hypothèses émises sur la fonction de la
protéine CFTR s'orientaient vers deux possibilités. La
première postulait que la protéine CFTR était un canal
Cl-. Cette hypothèse était compatible avec
le défaut de perméabilité aux ions
Cl- de la membrane apicale des épithéliums
CF. L'autre proposait que la protéine CFTR n'était pas un canal
ionique mais qu'il agissait sur la régulation des canaux
Cl- soit en s'y associant, soit en transportant, hors ou
dans la cellule, un facteur régulateur des canaux
Cl-. La dernière hypothèse semblait plus
vraisemblable compte tenu des observations suivantes :
Dans les premières études fonctionnelles, l'ADNc du gène CFTR sauvage a été exprimé dans des cellules épithéliales respiratoires (Rich 1990) et pancréatiques (Drumm 1990) provenant de patients homozygotes pour la mutation DF508. L'expression du gène CFTR sauvage restaure la perméabilité au Cl- régulée par l'AMPc de ces cellules déficientes alors que l'introduction de l'ADNc CFTRDF508 ne corrige pas le défaut (Rich 1990). Ces expériences mirent en évidence une relation causale entre les mutations du gène CFTR et le phénotype mucoviscidose. Ce fut la première preuve non génétique que le gène CFTR est à l'origine de la mucoviscidose. Mais ces résultats n'identifiaient pas la fonction de la protéine CFTR. Tout au plus permettaient-ils de suggérer que si la protéine CFTR n'était pas elle-même un canal Cl-, sa présence dans ces cellules permettait l'activation par l'AMPc, de canaux Cl- endogènes. Les données obtenues depuis ont procuré des preuves irréfutables de la fonction canal Cl- de la protéine CFTR.
L'expression du gène CFTR sauvage dans des
systèmes hétérologues a permis dans un premier temps de
rassembler un faisceau d'arguments indiquant que la protéine CFTR
était un canal Cl-(Anderson 1991; Bear 1991;
Berger 1991; Drumm 1991). La protéine CFTR a été
purifiée à partir de cellules sf9, reconstituée dans des
protéoliposomes et fusionnée dans une bicouche lipidique (Bear
1992). Dans ce système acellulaire, les propriétés
observées sont les mêmes que celles des cellules des
épithéliums sécrétoires. Cette reconstitution a
représenté la preuve ultime que la protéine CFTR est au
moins un canal Cl-.
Figure 3: CFTR, une protéine multifonctionnelle, díaprès Schwiebert et al. 1999 - Pascale Fanen.
VI-3. Corrélations des mutations du gène CFTR
avec la fonction canal Cl-
Les anomalies moléculaires ont des conséquences variables sur la
protéine CFTR et sa fonction. Welsh et Smith ont proposé une
classification de ces anomalies par rapport à la fonction canal
Cl- (Welsh & Smith 1993) (figure 2).
Figure 2: Classification des mutations du gène CFTR, díaprès Welsh & Smith, 1993 - Pascale Fanen.
VI-3.1. Classe 1 : mutations altèrant la production de la
protéine.
Ces mutations résultent en une absence totale ou partielle de la
protéine. Cette classe inclut les mutations non-sens et celles qui
produisent un codon stop prématuré (anomalies d'épissage
et mutations décalant la phase de lecture). Dans certains cas (R553X),
l'ARNm muté est instable et ne produit pas de protéine (Hamosh
1991) . Dans les autres cas, la protéine anormale produite sera
probablement instable et rapidement dégradée. C'est ce qui se
produit quand la protéine est tronquée ou contient des
séquences aberrantes (anomalies d'épissage ou de décalage
de la phase de lecture).
Sur le plan fonctionnel, ces mutants devraient conduire à une perte de
la conductance au Cl- du canal CFTR dans les
épithéliums atteints.
VI-3.2. Classe 2 : mutations perturbant le processus de maturation
cellulaire de la protéine.
De nombreuses mutations altèrent la maturation de la protéine et
son ciblage vers la membrane plasmique. Ainsi, la protéine est soit
absente, soit présente en quantité réduite dans la
membrane apicale. Les mutations de cette classe représentent la
majorité des allèles CF (DF508).
VI-3.3. Classe 3 : mutations perturbant la régulation du canal
Cl-.
Ces mutations sont le plus souvent situées dans les domaines de liaison à l'ATP (NBF1 et 2). L'exemple type est la mutation G551D qui a très peu de fonction résiduelle.
VI-3. 4. Classe 4 : mutations altèrant la conduction du canal
Cl-.
Certains segments des domaines transmembranaires participent à la
formation du pore ionique. Les mutations faux-sens situées dans ces
régions produisent une protéine correctement positionnée
qui présente une activité canal Cl--AMPc
dépendante. Mais les caractéristiques de ces canaux sont
différentes de celles du canal CFTR endogène avec une diminution
du flux d'ions et une sélectivité modifiée.
Depuis la classification de Welsh et Smith, d'autres classes de mutations ont
été proposées afin de disséquer les défauts
biochimiques associés à diverses mutations. La classe I a ainsi
été subdivisée en classe V comprenant des mutations
altérant lla stabilité de l' ARNm CFTR et en classe VI comprenant
des mutations altérant la stabilité de la protéine mature
(Haardt 1999).
VI-3. La protéine CFTR, une protéine multi-fonctionnelle
Les découvreurs du gène CFTR ont
baptisé son produit "régulateur transmembranaire d'une
conductance". Cette intuition a été conforté par la
démonstration que la protéine CFTR régule d'autres canaux,
le canal Cl- à rectification sortante (ORCC,
outwardly rectifying chloride channel), le canal
Na+ épithélial (ENaC, epithelial
Na+ channel) et au moins deux canaux
K+appartenant à la famille de canaux
K+ à rectification entrante, ROMK1 et ROMK2 (Kir,
K+ inwardly rectifying). Mais d'autres
fonctions indépendantes de la régulation des canaux ont
été décrites (transport d'ATP, modulation des
phénomènes d'exocytose/endocytose, régulation du pH des
organelles intracellulaires...). La figure 3 illustre ce concept de
protéine CFTR multi-fonctionnelle.
VII -Références
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| Contributor(s) |
| Written | 09-2001 | Pascale Fanen, Afia Hasnain |
| Citation |
| This paper should be referenced as such : |
| Fanen P, Hasnain A . Mucoviscidose et Gène CFTR. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. September 2001 . URL : http://AtlasGeneticsOncology.org/Educ/CisticFibFr2.html |
| © Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology | indexed on : Fri Jan 22 20:07:01 CET 2010 |
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